Traducción científica en investigación preclínica

La profundización en el conocimiento de los mecanismos y las rutas moleculares, así como de la estructura y función de las proteínas, todos implicados en la enfermedad, además de la biotecnología (gracias al avance de las técnicas instrumentales, la genética y la biología molecular, la ingeniería genética, entre otros) ha permitido la búsqueda de biofármacos dirigidos específicamente a ciertas dianas y transportados por bacterias, virus o cápsulas lipídicas que las reconocen a través de receptores u otras moléculas. Estos productos son normalmente proteínas, moléculas grandes que interactúan con el objetivo. En el presente, los medicamentos biológicos tienen cada vez mayor importancia.

Por tanto, el primer paso en el abordaje de la investigación de nuevos medicamentos, la fase de descubrimiento, consiste en la búsqueda activa de dianas terapéuticas sobre las que actuará el medicamento. A continuación se inicia la validación y la caracterización de la diana seleccionada, es decir, la definición con mayor exactitud de la relación entre dicha diana y la enfermedad correspondiente.

En la siguiente etapa, se busca una molécula que interactúe con la diana. Es lo que se denomina generación de cabezas de serie. Para ello se someten a prueba cientos de miles de moléculas, en el proceso de cribado al que se ha hecho referencia antes, en busca de las cabezas de serie o compuestos líderes. Gracias a la moderna tecnología robótica, puede realizarse un cribado de alto rendimiento.

Estas cabezas de serie pueden ser de dos tipos, como ya se ha mencionado. Por un lado, están las tradicionales moléculas de síntesis pequeñas (“moléculas pequeñas”), que a continuación se desarrollan en fármacos nuevos. Y por otro, los productos biológicos, fundamentalmente proteínas, fabricadas utilizando las modernas técnicas de la biotecnología.

Optimización de las cabezas de serie. Los candidatos son sometidos a evaluación y optimización hasta llegar al compuesto líder o cabeza de serie, que se considera con potencial para tratar la enfermedad. Será el candidato que consiga unirse con más eficacia a la diana y pueda ser sometido al desarrollo farmacéutico para su autorización por las autoridades sanitarias. Las cabezas de serie constituyen el punto de partida para desarrollar masivamente moléculas relacionadas, pero antes tienen que compararse unos con otros hasta poder seleccionar el compuesto con mayor potencial para convertirse en un medicamento seguro y eficaz.

Tras estas fases de descubrimiento y generación de cabezas de serie, y antes de iniciar los estudios clínicos en humanos, el compuesto seleccionado se somete a investigación preclínica que permita aportar unas garantías mínimas de uso seguro en seres humanos y animales, y de su actividad biológica. La investigación preclínica abarca la farmacología de seguridad (sin efectos graves o potencialmente peligrosos); la toxicología (genotoxicidad, dosis máxima no tóxica, efectos tóxicos a largo plazo); el estudio de absorción, distribución, metabolismo y eliminación del compuesto; y el desarrollo químico y farmacéutico, así como los aspectos fisicoquímicos y galénicos (estabilidad, solubilidad, formulación, etc.) que permitan el desarrollo de una forma farmacéutica adecuada para la investigación clínica.

Por otro lado se realizan ensayos en células o tejidos (in vitro) o en organismos vivos (in vivo), modelos computacionales (in silico) y pruebas físico-químicas (in chimico) con la finalidad de conocer la actividad farmacológica y la toxicología del medicamento seleccionado.

En los últimos años las autoridades sanitarias (AEMPS, en línea con la EMA y la Comisión europea) están restringiendo paulatinamente los estudios con animales vivos y apoyan la implantación de los principios de las 3R (reemplazar, reducir y refinar) para promover la utilización de alternativas al uso de animales en las pruebas con medicamentos. Estas alternativas consisten en el desarrollo de diferentes tipos de modelos in vitro –modelos animales o modelos celulares de origen humano– y la incorporación de la bioinformática y los modelos computacionales. La selección del modelo adecuado y su extrapolación in vivo serán aspectos clave en la investigación de modelos celulares

Una vez finalizados todos los estudios implicados en la fase de investigación preclínica, los resultados deben suministrarse a las agencias reguladoras correspondientes (AEMPS en España, EMA en Europa, FDA en USA) quienes otorgaran el permiso para empezar las fases de ensayos clínicos en humanos.

Desde que una compañía comienza el desarrollo de un fármaco hasta que el medicamento llega al mercado, pueden transcurrir entre 10 y 15 años, de los cuales unos 50 meses se dedican a la fase de descubrimiento y preclínica, y costar más de 1000 millones de euros. Del total de sustancias que inician el proceso de traducción científica en investigación preclínica clínica, sólo alrededor de un 2 % llegan al mercado.